大型放射光施設 SPring-8

公開日

2026年03月30日

2026年3月30日
兵庫県立大学
理化学研究所
高輝度光科学研究センター

【研究の背景】
病原菌がヒトの体内に侵入すると免疫系が機能し、病原菌を攻撃します。その第一段階として、食細胞であるマクロファージ^※6が病原菌を内部に取り込み、抗菌ガスであるNOを産出し、病原菌を殺菌します。これに対し、病原菌はqNORを用いて、NOを還元・無毒化します（図1）。実際に、髄膜炎菌のqNORを欠損させると、この髄膜炎菌は、ヒトのマクロファージ内で生きていくことができないことが分かっています。
共同研究グループは、qNORの構造と機能の関係を理解し、新規抗菌薬開発の合理的設計につなげるために、髄膜炎菌のqNORを研究対象としてきました。これまでの研究から、qNORを精製すると、単量体と二量体の状態が得られますが、二量体が単量体よりも数倍高いNOの分解活性を示したことから、細胞内では、qNORが二量体として機能していると考えられています。しかし、なぜqNORの二量体が、単量体よりも高いNO分解活性を示すのかは、よく分かっていませんでした。

【研究内容と成果】
共同研究グループは、クライオ電子顕微鏡を用いた単粒子画像解析法により、髄膜炎菌のqNORの単量体と二量体の構造を高い分解能で決定することに成功しました。二つの構造を見比べると、二量体の界面を形成しているヘリックス^※7の構造が、単量体では、大きく揺らいでいることが分かりました（図2）。これにより、ヘリックスの柔軟性が高まり、NO分解反応が起こるqNORの活性部位の近くにあるグルタミン酸のアミノ酸側鎖（Glu563）の向きが変わりました（図2）。このGlu563はqNORがNOを分解するときに用いるプロトン（H⁺）^※8の活性部位への供給に必要で、このGlu563がプロトン輸送に適した向きになることが、二量体においてqNORが高い抗菌ガス分解活性を示す理由であると考えられます。つまり、qNORが二量体を形成すると、その界面に存在するヘリックスの動きが抑制されます。その結果、このヘリックス上に存在する活性部位の近くのGlu563の向きが、効率よく酵素反応に必要なプロトンを活性部位へと供給する構造をとるため、高いNO分解活性を持つことが示されました（図2）。

【今後の展開】
本研究では、髄膜炎菌のqNORの単量体と二量体の立体構造を高い精度で決定することで、二量体によるqNOR活性化の仕組みを明らかにしました。qNORのような膜タンパク質は、生体膜中で異なる会合状態や他のタンパク質と複合体を形成して機能している場合が多くみられます。本研究で得られた知見は、このようなタンパク質間相互作用を通じて機能制御が行われる仕組みを理解するうえで有用であるといえます。また、qNORの二量体形成部位を標的とした抗菌薬開発についての設計指針にもつながると期待できます。

【研究支援】
本研究は、日本学術振興会（JSPS）科学研究費（JP19H05761、JP20K22633、JP21H02064）、日本医療研究開発機構（AMED）創薬等ライフサイエンス研究支援基盤事業（BINDS）（JP21am0101070、JP24ama121001）による助成を受けて実施されました。

【用語解説】