大型放射光施設 SPring-8

公開日

2019年08月20日

2019年8月20日
大阪大学
日本医療研究開発機構
高輝度光科学研究センター

【研究成果のポイント】
• パーキンソン病^※１患者の脳の病理解剖によって、タンパク質異常凝集体であるレビー小体^※2がアミロイド線維^※3と呼ばれる特徴的な構造を持つタンパク質の線維を含んでいることを初めて確認
• 大型放射光施設SPring-8との共同研究により、脳切片内の凝集体の微細構造解析を実現
• パーキンソン病の診断法や治療法の開発への応用に期待

研究の背景
　パーキンソン病はアルツハイマー病に次いで2番目に多い進行性の神経変性疾患であり、進行を抑制する根本的な治療は存在しません。近年、パーキンソン病の原因タンパク質であるαシヌクレインから人工的に作製したアミロイド線維の断片がマウスなどの実験動物の脳内で増殖、伝播することが注目されており、この増殖や伝播を抑制することでパーキンソン病の発症や進行を抑制するという治療法の開発が世界中で盛んに行われています。しかしながら、そのような現象が患者の脳内で起こっているという十分な証拠はありませんでした。一方で、全身にアミロイド線維が沈着することで発症するアミロイドーシスという疾患が古くから知られており、一般に患者から採取した組織において、アミロイドを染色するコンゴレッドという色素で染色される細胞外凝集体が見出されることで診断がなされます。また、アミロイドーシスはパーキンソン病と同様に進行性の難病とされてきましたが、最近になって、一部のアミロイドーシスにおいてアミロイド線維の凝集を抑制することにより症状の進行を抑制するという治療が日本でも保険適用となり、治療が行われています。
　かなり前からパーキンソン病患者の脳内に特徴的なタンパク質異常凝集体であるレビー小体が形成されることはわかっていましたが、レビー小体は「コンゴレッド染色で染まらない」かつ「細胞内」の凝集体であることから、アミロイドーシスではないというのが一般的な見解とされていました。これまでの見解と動物における実験結果とが矛盾しており、同研究グループはこの矛盾の核心に迫ることが重要であると考えました。
　そこで、同研究グループはSPring-8のBL40XUにおけるマイクロビームX線回折という手法を用いることで、パーキンソン病患者の脳切片に実在するレビー小体の微細構造を直接的に解析して、レビー小体がアミロイド線維を含有しているかどうかを調べました。

今回の成果
　これまでパーキンソン病患者の脳内に存在する直径10 µm程度のレビー小体の構造について、電子顕微鏡などを用いて直接的に解析することは技術的に困難でした。そこで、同研究グループはSPring-8の放射光から、より細くて強いX線マイクロビームを作成し、さらに高解像度の顕微鏡を用いた測定システムを構築しました。このシステムにより、患者脳内に実在するレビー小体に直接X線マイクロビームを照射して構造解析を行うことに成功し、X線回折という手法を用いて、レビー小体がアミロイド線維を含有していることを世界で初めて確認しました。
　この成果は前述の矛盾点を解消する重要な成果であり、細胞「外」沈着物というアミロイドーシス診断における古典的な概念にとらわれず、細胞「内」沈着物ではあるもののアミロイド線維を含有するレビー小体が形成されるパーキンソン病は、アミロイドーシスの一種であるという新たな概念を提唱する根拠となる画期的な成果と考えられます。

本研究成果が社会に与える影響（本研究成果の意義）
　本研究成果は、一部のアミロイドーシスで実用化されているアミロイド線維の凝集抑制治療がパーキンソン病においても応用できる可能性を示した重要な成果であり、本成果により現在盛んに行われているパーキンソン病に対する凝集抑制治療の開発がさらに加速することが期待されます。また、本成果はパーキンソン病が脳だけの病気ではなく、アミロイドーシスと同じく全身性の病気であるという概念を支持する根拠となる画期的な成果であると考えられます。
　また本研究で構築された測定システムは、非常に難しいとされる脳内の数µm程度の凝集体に対する直接的な微細構造解析を可能としていることから、神経変性疾患のみならず、癌や膠原病といった多くの疾患にも応用可能であり、次世代の病理学的研究ツールとして発展することが期待されます。

特記事項
　本研究成果は、2019年8月20日（火）午前4時（日本時間）に米国科学誌「米国科学アカデミー紀要（PNAS）」（オンライン）に掲載されました。
タイトル：“Parkinson’s disease is a type of amyloidosis featuring accumulation of amyloid fibrils of α-synuclein.”
著者名：Araki K, Yagi N, Aoyama K, Choong C, Hayakawa H, Fujimura H, Nagai Y, GotoY, Mochizuki H.

　なお、本研究は、日本学術振興会（JSPS）科学研究費助成事業、文部科学省（MEXT）科学研究費助成事業、日本医療研究開発機構（AMED）医療分野研究成果展開事業先端計測分析技術・機器開発プログラムおよび革新的技術による脳機能ネットワークの全容解明プロジェクトの一環として行われ、大阪大学 大学院生命機能研究科　難波啓一教授の協力を得て行われました。

用語説明

【研究者のコメント】（荒木克哉特任研究員）　
　本研究成果は非常にシンプルではありますが、今回の成功は医学研究者とSPring-8の研究者とのコラボレーションなしには成し得なかったものです。成功に至るまでには、幾度となく技術的な困難に直面し、その都度、異分野の研究者がアイデアを出し合い、試行錯誤を繰り返しながら、成功までには約7年の歳月を要しました。今後の医学の革新的な発展には、このような異分野間の交流や複数の分野の知識を有する人材育成が重要であると思います。