大型放射光施設 SPring-8

公開日

2021年03月23日

2021年3月22日
富山大学
京都大学

ポイント
1. ニューロリジン3がPTPδと結合してシナプスの形成を担うことを発見しました。
2. ニューロリジン3とPTPδが結合した状態の構造を明らかにしました。
3. ニューロリジン3と結合することが知られていたニューレキシンとPTPδは競合的にニューロリジン3と結合することを発見しました。
4. ニューロリジン3がPTPδとニューレキシンのどちらとより多く結合するかによってマウスの社会性の発達が調節されることを検証しました。
5. PTPδとニューレキシンの競合バランスを調節することによる自閉スペクトラム症に対する 治療・創薬への応用が期待されます。

研究内容
　受容体チロシン脱リン酸化酵素PTPδはシナプス前細胞に発現してシナプス後細胞の様々な相手と結合することによってシナプスを分化誘導するタンパク質として知られていました。PTPδのシナプス後細胞の結合相手を網羅的に探したところ、PTPδとニューロリジン3の新しい組合わせの結合を発見しました。大型放射光施設SPring-8のBL41XUにてニューロリジン3とPTPδが結合した状態の立体構造を決定し（図1）、その結合面の構造情報を基にしてPTPδもしくはニューレキシンと結合できないニューロリジン3の変異体をデザインすることに成功しました。ゲノム編集技術を用いてニューロリジン3遺伝子にPTPδと結合できなくする変異およびニューレキシンと結合できなくする変異を導入したマウス系統をそれぞれ作製しました。PTPδと結合できないニューロリジン3遺伝子を持つマウスは他のマウスに対する興味をあまり示さず、防御姿勢をとるなど、社会性が低下していることがわかりました。一方、ニューレキシンと結合できないニューロリジン3遺伝子を持つマウスは他のマウスと一緒にいる時間が長くなり、社会性が促進していることがわかりました。実際にマウスの脳内ではPTPδとニューレキシンは互いに競合関係にあり、ニューロリジン3を奪い合うように結合することも明らかになりました。そのため、ニューロリジン3がより多くのPTPδと結合すると社会性の発達が促進され、一方、ニューレキシンとの結合が増えると社会性の発達が抑制されることがわかりました。このことは、ニューロリジン3がPTPδとニューレキシンのそれぞれを介してバランスよくシナプスを作ることが正常な社会性の発達に不可欠であることを示しています（図2）。

将来展望
　社会性発達の障害を主症状とする自閉スペクトラム症は近年その有病率が増えています。また、社会集団における対人関係の障害は社会問題にもなっています。今回の研究成果から、社会性の発達調節の一端がシナプス分子間の相互作用のバランスによって担われることがわかりました。
　PTPδとニューレキシンの競合が起こる神経回路やシナプスを探索していくことによって、社会性の調節を担う神経回路や自閉スペクトラム症の発病メカニズムの理解が進むと思われます。さらに、ニューロリジン3とニューレキシンの結合を選択的に遮断することやニューロリジン3とPTPδの結合を選択的に強化することなどによって社会性の発達を調節できる可能性があります。今後、PTPδとニューレキシンの競合関係を標的とした自閉スペクトラム症に対する治療・創薬への応用が期待されます。